Не всички свободни радикали са врагове. И не всички антиоксиданти са герои.
Има една история, която дълго време разказвахме твърде просто.
В организма се образуват свободни радикали.
Те увреждат клетките.
Антиоксидантите ги неутрализират.
Следователно колкото повече антиоксиданти получава организмът, толкова по-добре.
Историята звучи логично.
Само че биологията е много по-интересна.
Днес знаем, че молекулите, които наричаме реактивни кислородни видове, не са просто отпадъци или отрови. В определени количества те са част от нормалната клетъчна комуникация. Участват в имунния отговор, адаптацията към натоварване, клетъчната сигнализация и поддържането на хомеостазата.
Следователно целта на организма не е да ги премахне.
Целта е да ги регулира.
Именно когато този контрол бъде нарушен, започва историята на оксидативния стрес.
Кислородът, без който не можем да живеем
В предишната статия се запознахме с митохондриите – вътрешните електроцентрали на клетката.
Те използват кислорода, за да извличат енергия от хранителните вещества и да произвеждат АТФ.
Но използването на кислород има и друга страна.
Кислородът е химически реактивен. По време на нормалния клетъчен метаболизъм могат да се образуват молекули, които реагират по-лесно с други компоненти на клетката.
Това са реактивните кислородни видове – ROS.
Сред тях са:
- супероксиден анион-радикал;
- водородният пероксид;
- хидроксилният радикал;
- както и други реактивни производни на кислорода.
Важно е да направим едно разграничение.
ROS не са равнозначни на свободни радикали.
Свободният радикал е молекула или атом, който има несдвоен електрон.
Някои ROS са свободни радикали, други – например водородният пероксид – не са.
Това изглежда като малка химична подробност.
Всъщност е важно, защото ни помага да разберем защо „свободни радикали“ и „оксидативен стрес“ не са синоними.
Оксидативният стрес е много по-широко понятие.
Оксидативният стрес не се свежда просто до наличието на свободни радикали. Той възниква при нарушаване на редокс хомеостазата, когато образуването и действието на реактивни видове надхвърлят способността на клетката да ги регулира, неутрализира и да възстановява причинените увреждания.
ROS не са грешка на природата
Това е една от най-важните идеи в тази статия.
Ако ROS бяха единствено вредни отпадъчни продукти, организмът вероятно би създал в процеса на еволюцията система, която просто да ги елиминира възможно най-бързо.
Но той не е направил това.
Вместо това клетката използва ROS като сигнални молекули.
Малките и контролирани промени в редокс средата могат да променят активността на белтъци, ензими и транскрипционни фактори. Така клетката може да разбере, че се е променило нещо в средата и да адаптира поведението си.
Например физическото натоварване може временно да увеличи образуването на реактивни видове.
Това не означава непременно увреждане.
То може да бъде сигнал за адаптация.
Клетката получава информация:
„Натоварването се увеличи. Трябва да се адаптирам.“
И активира защитни механизми.
Това е една от причините съвременната биология да прави разлика между контролирана редокс сигнализация и прекомерно окислително увреждане.
Къде се образуват реактивните кислородни видове?
Митохондриите са важен източник, но не са единственият.
ROS се образуват постоянно в организма като част от нормалния метаболизъм.
Сред източниците са:
- митохондриите – в процеса на електронния транспорт;
- NADPH оксидазите – ензимни системи, които целенасочено произвеждат реактивни кислородни видове;
- пероксизомите – клетъчни органели, свързани с редица окислителни реакции;
- имунните клетки – които използват ROS като част от защитата срещу патогени;
- различни ензимни и метаболитни реакции.
Има и външни фактори – замърсители, токсини, радиация, някои лекарства и други фактори от околната среда могат да увеличат оксидативното натоварване. При кучетата съвременният обзор на научната литература показва участие на оксидативния стрес при голям брой заболявания и различни органни системи, макар че силата на доказателствата не е еднаква за всички състояния.
Следователно ROS не се появяват само когато нещо е „счупено“.
Те са част от нормалния живот на клетката.
Когато искрата стане пожар
Представете си камина.
Малкият огън може да отоплява дома.
Но ако огънят излезе извън контрол, същият процес, който е бил полезен, започва да причинява разрушение.
С ROS се случва нещо подобно.
Когато образуването им и способността на организма да ги контролира са в динамично равновесие, те могат да изпълняват физиологичните си функции.
Когато образуването на реактивни видове стане прекомерно или антиоксидантните и възстановителните системи не успеят да отговорят адекватно, се нарушава редокс хомеостазата.
Това е основата на оксидативния стрес. Съвременната дефиниция не се ограничава до простото съотношение „свободни радикали срещу антиоксиданти“, а включва нарушаване на контрола върху редокс сигнализацията и потенциално молекулярно увреждане.
И тогава започва проблемът.
Първата мишена: клетъчната мембрана
Едни от най-уязвимите структури са липидите в клетъчните мембрани.
Това е особено важно за кучето, защото мембраните са богати на полиненаситени мастни киселини.
При прекомерно окислително натоварване може да започне липидна пероксидация.
Това не е еднократна химична реакция, а каскада.
Една окислена мастна киселина може да даде начало на последващи реакции, при които се образуват вторични реактивни продукти.
Резултатът може да бъде промяна в свойствата на мембраната – нейната структура, пропускливост и функция.
А това е сериозно.
Защото клетъчната мембрана не е просто опаковка.
Тя е границата между вътрешния и външния свят на клетката.
В нея се намират рецептори, транспортни белтъци и сигнални системи.
Когато мембраната бъде увредена, клетката не просто губи част от „обвивката си“.
Тя може да загуби способността си да комуникира правилно.
Втората мишена: белтъците
ROS могат да променят и белтъците.
А белтъците са работната сила на клетката.
Ензимите ускоряват химичните реакции.
Рецепторите приемат сигнали.
Транспортните белтъци пренасят молекули.
Структурните белтъци изграждат клетъчните компоненти.
Ако тяхната структура бъде променена чрез окислителни реакции, функцията им също може да бъде нарушена.
Това ни отвежда към друга тема, която вече сме разглеждали – протеостазата, способността на клетката да поддържа правилно сгънати и функциониращи белтъци.
Така оксидативният стрес не стои самостоятелно.
Той може да натовари системите за контрол на качеството на белтъците.
А когато увредените белтъци се натрупват, клетката трябва да реши какво да прави с тях:
- да ги поправи;
- да ги разгъне и преработи
или - да ги унищожи.
Третата мишена: ДНК
Има още една структура, която не можем да си позволим да бъде увреждана безкрайно.
ДНК.
Оксидативното увреждане може да засегне както ядрената, така и митохондриалната ДНК.
Това е особено интересно в контекста на предишната ни глава.
Митохондриите не само произвеждат енергия.
Те притежават собствен геном – митохондриална ДНК (мтДНК).
Следователно митохондриалният оксидативен стрес може да бъде свързан с увреждане на самите структури, които участват в производството на енергия.
Получава се потенциален порочен кръг:
митохондриален стрес → повече ROS → молекулярно увреждане → нарушена митохондриална функция → още клетъчен стрес.
Именно затова митохондриите са толкова важна част от историята на оксидативния стрес.
Организмът не е беззащитен
Ако клетките непрекъснато произвеждат реактивни видове, как изобщо успяват да оцелеят?
Защото имат изключително сложна система за защита.
И тя не се състои само от витамин C и витамин E.
Организмът разполага с ензимни и неензимни антиоксидантни системи, които работят заедно, за да ограничават реактивността и да възстановяват нарушената редокс среда.
Сред ключовите ензими са:
Супероксид дисмутазата – SOD
Тя превръща супероксиден анион-радикал в по-малко реактивни молекули – водороден пероксид и кислород.
Каталазата
Тя разгражда водородния пероксид до вода и кислород.
Глутатион пероксидазите
Тези ензими използват глутатион, за да редуцират водородния пероксид и определени липидни хидропероксиди.
Глутатионът
Той е един от централните компоненти на клетъчната редокс защита.
Но е важно да не си представяме системата като списък от отделни „антиоксиданти“.
Това е мрежа.
Един компонент регенерира друг.
Един ензим превръща реактивната молекула в друга.
Друг я отстранява.
Трети възстановява използвания защитен молекулярен ресурс.
Клетката не разчита на един супергерой.
Тя разчита на оркестър.
Най-интересният защитник: Nrf2
Сред най-важните регулатори на клетъчния отговор към оксидативния и електрофилен стрес е транскрипционният фактор Nrf2.
Той не е антиоксидант.
И това разграничение е важно.
Nrf2 е по-скоро диригент на защитния оркестър.
Когато клетката усети определени промени в редокс средата, Nrf2 може да активира експресията на множество гени, свързани с антиоксидантната защита, детоксикацията, метаболизма и поддържането на клетъчната хомеостаза.
Това означава нещо много важно.
Клетката не чака просто да получи антиоксидант отвън.
Тя има способност сама да включва собствената си защитна програма.
И това променя начина, по който трябва да мислим за храненето.
Антиоксидантът не винаги е „метлата“, която помита ROS
Тук стигаме до една от най-важните заблуди.
Ако ROS са потенциално вредни, логично изглежда да ги „погасим“ с възможно най-много антиоксиданти.
Но ако ROS участват и в нормалната сигнализация, прекомерното им потискане също може да промени биологичните процеси.
Това е особено важно при физическо натоварване.
Част от адаптациите към упражненията са свързани именно с преходни промени в редокс средата. Затова безразборното блокиране на ROS не е непременно еквивалентно на „повече здраве“.
Тук се появява един от най-красивите принципи в биологията:
не количеството е най-важно, а контекстът.
Една и съща молекула може да бъде сигнал в една концентрация и да стане разрушителна в друга.
Когато възпалението и оксидативният стрес се срещнат
В една от предишните ни статии говорихме за хроничното възпаление.
Сега можем да добавим още едно парче от пъзела.
Възпалението може да увеличи образуването на реактивни видове.
Но оксидативният стрес от своя страна може да активира клетъчни сигнали, които подпомагат възпалителния отговор.
Получава се двупосочна връзка.
Възпаление → повече ROS → клетъчен стрес → възпалителни сигнали → още възпаление.
Именно тази връзка между оксидативния стрес, възпалението и нарушената функция се наблюдава при множество заболявания при кучето. Съвременният обзор на научната литература за кучешките заболявания описва данни за участие на оксидативния стрес при сърдечно-съдови, ендокринни, гастроинтестинални, бъбречни, неврологични, онкологични и други заболявания. Авторите обаче подчертават и важна методологична особеност: различните изследвания използват различни биомаркери и проби, така че резултатите невинаги могат да бъдат директно сравнявани.
Това е важно уточнение.
Наличие на оксидативен стрес не означава автоматично, че той е единствената причина за заболяването.
Понякога е причина.
Понякога е следствие.
Много често вероятно е и двете.
А какво общо има това със стареенето?
Стареенето е процес, при който способността на организма да поддържа и възстановява клетъчната си среда постепенно се променя.
С времето се натрупват различни видове клетъчни увреждания.
Митохондриалната функция се променя.
Контролът на качеството може да отслабне.
Възпалителната среда може да се промени.
А способността за редокс адаптация също не остава непроменена.
При кучетата има данни, че стареенето е свързано с промени както във възпалителните, така и в оксидативните показатели. Надлъжно изследване при домашни кучета проследява именно маркери на възпаление, имунна функция и оксидативен стрес в процеса на стареене.
Други обзори на стареенето при кучето включват митохондриалната дисфункция сред ключовите биологични характеристики на стареенето и разглеждат връзките ѝ с останалите процеси.
Това ни връща към една идея от предишните ни статии:
Стареенето не е един механизъм.
То е взаимодействие между множество механизми.
И оксидативният стрес е една нишка в тази мрежа.
Храната може ли да промени този баланс?
Тук отново се връщаме към купичката.
Но вече знаем достатъчно, за да не зададем въпроса:
„Кой е най-силният антиоксидант?“
По-добрият въпрос е:
„Как храненето подпомага собствената система на организма за поддържане на редокс хомеостазата?“
Това е много по-различен въпрос.
Храната осигурява молекули, които могат да участват в антиоксидантната защита или в метаболитните пътища, от които зависи тя.
Сред тях са витамините C и E, селенът, цинкът, медта, манганът и редица други хранителни вещества.
Но тяхната роля не е просто да „ловят свободни радикали“.
Някои са кофактори на ензими.
Други участват в регенерирането на защитни молекули.
Трети са част от по-широки метаболитни пътища.
Следователно хранителната плътност има значение.
Не защото всяка храна трябва да бъде „суперхрана“, а защото клетката се нуждае от достатъчно градивни материали и кофактори, за да поддържа собствените си защитни системи.
А какво да кажем за полифенолите?
Това е особено интересен въпрос, защото полифенолите вече присъстват в нашата поредица.
Често ги описваме като антиоксиданти.
Това не е напълно погрешно, но е твърде опростено.
Много полифеноли имат ниска бионаличност и се метаболизират значително преди или след достигането до тъканите.
Затова биологичният им ефект не може да се обясни единствено с директно „улавяне“ на свободни радикали.
Все повече внимание получава способността на някои биоактивни вещества да модулират клетъчните сигнални пътища, включително Nrf2 и други механизми, свързани с клетъчната защита и адаптация.
Това е много по-интересно от идеята за „молекула, която помита свободните радикали“.
Защото организмът не се нуждае някой постоянно да чисти след него.
Той има собствена система за почистване.
По-интересният въпрос е как да ѝ помогнем да работи добре.
И тук антиоксидантните добавки трябва да бъдат поставени на мястото им
Това е тема, която заслужава особено внимание при кучетата.
На пазара има огромен брой продукти, рекламирани като антиоксиданти.
Но фактът, че едно вещество има антиоксидантна активност in vitro, не доказва, че приемът му като добавка ще подобри здравето на кучето.
Трябва да се вземат предвид:
- дозата;
- бионаличността;
- метаболизмът;
- конкретното заболяване;
- хранителният статус;
- възрастта;
- взаимодействията с други вещества;
- и най-вече – клиничният резултат.
Съвременният научен обзор за кучешките заболявания заключава, че диетичните стратегии срещу оксидативния стрес са обещаваща област, но все още са необходими допълнителни изследвания.
Това е мястото, където трябва да устоим на изкушението да превърнем сложната биология в списък:
„Дайте витамин E + витамин C + куркумин + още три антиоксиданта и проблемът е решен.“
Не.
Организмът не работи така.
Защото антиоксидантната защита не започва в бурканчето
Тя започва много по-рано.
Започва с митохондриите, които произвеждат енергия.
Продължава с храненето, което осигурява субстрати и кофактори.
Минава през микробиома, който влияе върху метаболизма и производството на биоактивни молекули.
Свързва се с имунната система, която сама използва реактивни кислородни видове като оръжие.
Продължава с автофагията и митофагията, които отстраняват повредени клетъчни компоненти.
И зависи от способността на клетката да включва адаптивни защитни програми, сред които Nrf2-зависимият отговор.
Това вече не е история за един антиоксидант.
Това е история за клетъчната устойчивост.
Какво всъщност означава „оксидативно здраве“?
Може би най-важният извод от всичко казано дотук е, че не трябва да се стремим към организъм, в който няма никакви реактивни кислородни видове.
Такъв организъм не би бил нормален.
Трябва да се стремим към организъм, който може:
- да произвежда ROS, когато са необходими;
- да ги използва като сигнали;
- да реагира на увеличаването им;
- да ги неутрализира, когато станат прекомерни;
- да поправя причиненото увреждане;
- да отстранява необратимо увредените клетъчни структури.
Това е редокс хомеостазата.
Не тишина.
А контролирана динамика.
Когато защитата започне да изостава
Проблемът не е в самата искра.
Проблемът е, когато организмът вече не може да контролира огъня.
С напредването на възрастта, при хронично възпаление, метаболитни нарушения, заболявания или продължително излагане на определени стресори балансът може да бъде нарушен.
И тогава молекулярните последствия започват да се натрупват:
- липидна пероксидация;
- окислително увреждане на белтъците;
- увреждане на ДНК;
- нарушена митохондриална функция;
- променена клетъчна сигнализация;
- възпалителни сигнали.
И постепенно се получава не един проблем, а мрежа от взаимно усилващи се проблеми.
Това е причината оксидативният стрес да бъде толкова важен.
Той не е просто химическо събитие.
Той може да се превърне в мост между различни механизми на заболяването.
И така се връщаме към началото
Митохондриите произвеждат енергия.
Но при производството на енергия се образуват реактивни видове.
Организмът ги използва като сигнали, но ги контролира чрез сложна антиоксидантна и редокс система.
Когато контролът работи, клетката се адаптира.
Когато контролът бъде претоварен или нарушен, започва увреждане.
А увреждането може да промени митохондриите, мембраните, белтъците и ДНК.
Те от своя страна могат да изпратят нови сигнали за клетъчен стрес.
И така се затваря един кръг:
метаболизъм → ROS → адаптация или увреждане → възпаление → митохондриален стрес → още ROS.
Но клетката има и друг път.
Тя може да включи защитните си механизми.
Да активира антиоксидантните ензими.
Да усили системите за възстановяване.
Да задейства автофагия.
Да премахне повредените митохондрии.
Да промени метаболизма си.
Да се адаптира.
Точно това е истинската история на оксидативния стрес.
Не битка между „лошите свободни радикали“ и „добрите антиоксиданти“.
А постоянно поддържане на един изключително фин биологичен баланс.
Най-важният въпрос не е „Как да премахнем свободните радикали?“
А:
„Как да помогнем на организма да запази способността си да ги контролира?“
Защото здравата клетка не е клетка без стрес.
Тя е клетка, която може да се справя със стреса.
И може би именно тук се намира една от най-важните идеи в цялата ни поредица:
Здравето не е отсъствие на предизвикателства. Здравето е способността да се адаптираш към тях, да се възстановиш и да се върнеш към равновесие.
Но как клетката разбира, че трябва да се адаптира? Как „чува“ сигналите от средата и как решава как да реагира?
В следващата ни статия ще надникнем в един от най-сложните механизми на живота:
„Клетъчната сигнализация – езикът, на който клетките разговарят“
Източници
- Sies, H., Jones, D. P. (2020). Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21, 363–383.
- Sies, H., Berndt, C., Jones, D. P. (2017). Oxidative Stress. Annual Review of Biochemistry, 86, 715–748.
- Perez-Montero, B., Fermín-Rodriguez, M. L., Miró, G., Cruz-Lopez, F. (2024). Oxidative Stress in Canine Diseases: A Comprehensive Review. Antioxidants, 13(11), 1396.
- Ngo, V., Duennwald, M. L. (2022). Nrf2 and Oxidative Stress: A General Overview of Mechanisms and Implications in Human Disease. Antioxidants, 11(12), 2345.
- Ma, Q. (2013). Role of Nrf2 in Oxidative Stress and Toxicity. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 53, 401–426.
- Holmström, K. M., Finkel, T. (2014). Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15, 411–421.
- Sena, L. A., Chandel, N. S. (2012). Physiological Roles of Mitochondrial Reactive Oxygen Species. Molecular Cell, 48(2), 158–167.
- Alexander, J. E., Colyer, A., Haydock, R. M., Hayek, M. G., Park, J.-S. (2018). Understanding How Dogs Age: Longitudinal Analysis of Markers of Inflammation, Immune Function, and Oxidative Stress. Journal of Gerontology: Biological Sciences, 73(5), 620–628.
